Illustration : cellules souches neurales

Grossissement sur l’image des cellules souches neurales (à gauche). Des neurones générés pendant la vie adulte par ces cellules souches (à droite). (institut Pasteur)

On trouve des cellules souches dans de nombreux organes des vertébrés. Ces cellules ont la capacité de se diviser puis de se différencier pour donner de nouvelles cellules fonctionnelles. Dans le cerveau par exemple, les cellules souches neurales permettent la production de nouveaux neurones, ce qui est important pour la croissance du cerveau, sa réparation ou encore sa plasticité.

Avant de se diviser, les cellules souches neurales doivent d’abord s’activer, c’est-à-dire sortir de leur état de repos dit « de quiescence ». Elles forment alors de nouvelles cellules souches ou se différencient en neurones. Mais comment cette dynamique est-elle contrôlée de sorte à garantir la pérennité des populations de cellules souches ? En d’autres termes, pourquoi toutes les cellules souches ne s’activent-elles pas, ce qui entraînerait la disparition de ce type si crucial de cellules ? Une équipe de chercheurs de l’institut Pasteur, du CNRS et de l’université de Tel Aviv, en collaboration avec l’École polytechnique et l’Inrae, a montré que les cellules souches elles-mêmes permettent cette autorégulation.

Pour cela, l’équipe s’est intéressée aux cellules souches neurales d’un petit poisson, le poisson zèbre (Danio rerio). « À l’âge adulte, son cerveau contient beaucoup de cellules souches, semblables à celles des mammifères », explique Laure Bally-Cuif, autrice principale de l’étude et directrice de l’unité Neurogénétique du poisson-zèbre à l’institut Pasteur.

Chez ces poissons, les chercheurs ont filmé in vivo une population entière de cellules souches neurales sur plusieurs semaines. Ils ont ensuite analysé la distribution spatiale des activations de ces cellules.

Ils ont constaté que, à un instant donné, les cellules activées n’étaient pas distribuées de façon aléatoire, mais qu’elles étaient moins présentes dans l’entourage des progéniteurs neuraux (les cellules filles des cellules souches). Un mécanisme inhibe l’activation dans le voisinage de ces derniers. L’équipe a identifié la voie moléculaire impliquée : il s’agit de la voie de signalisation Notch.

Cependant, en regardant ce qu’il se passe sur la durée, l’équipe a aussi observé qu’il y avait aussi moins de cellules souches activées autour de la position occupée précédemment par une cellule souche activée, avant qu’elle ne se différencie.

Y a-t-il un lien entre ces deux inhibitions, à la fois locale (par les progéniteurs) et temporelle (par les cellules souches activées) ? Pour le savoir, les chercheurs ont conçu un modèle probabiliste reconstituant in silico le comportement des cellules souches à partir d’informations expérimentales de lignage. Ils ont constaté qu’intégrer dans ce modèle l’inhibition spatiale par les progéniteurs neuraux suffisait à faire apparaître l’inhibition temporelle. Autrement dit, un lien entre les deux types d’inhibition est tout à fait plausible : selon l’hypothèse explorée par les chercheurs, les cellules souches activées inhiberaient transitoirement dans leur voisinage les activations futures, via la production de progéniteurs neuraux inhibiteurs.

Cette hypothèse reste à confirmer, notamment en étudiant l’effet qu’aurait l’extinction de la voie de signalisation Notch sur l’inhibition spatiale et temporelle. Mais quoi qu’il en soit, ces résultats suggèrent que l’activation des cellules souches neurales est coordonnée dans le temps et dans l’espace au sein de la population souche, mais aussi que les cellules souches elles-mêmes sont responsables de cette coordination. « On se trouve donc en présence d’un système dont les propriétés intrinsèques lui permettent d’être en équilibre dynamique perpétuel », souligne Laure Bally-Cuif.

Mieux connaître ces mécanismes est important, car l’on sait par exemple que la mobilisation et l’activation des cellules souches diminuent avec l’âge. Il serait aussi intéressant de savoir si de tels mécanismes sont à l’œuvre au sein de certaines tumeurs, dont on pense qu’elles contiennent des cellules souches « superquiescentes » qui pourraient être à l’origine de récidives.

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